Terapia dell’HIV


TERAPIA DELL’HIV

fusione→penetrazione→trascrizione→maturazione→espulsione

HIV ed AIDS

L’HIV è il virus a RNA a singolo filamento, a trascrizione inversa, responsabile della sindrome da immunodeficienza umana (AIDS). E’ una patologia a carico del sistema immunitario, in particolare dei linfociti T di tipo CD4+.

Storicamente è stata osservata la prima volta in Africa, nella città di Bangui nel 1981; il virus è stato poi isolato per la prima volta nel 1983, finché nel 1987 è stato commercializzato il primo farmaco anti-HIV, l’azidovudina (AZT), o zidovudina, un inibitore della trascrittasi inversa. Inizialmente si operava mediante monoterapia (un unico farmaco); quindi nel ’90 è stata introdotta la dual terapy, ed infine nel ’96 la tripla terapia (HAART). Dopo l’azidovudina che agiva sul secondo step d’infezione del virus, furono nel corso degli anni introdotti farmaci in grado di agire in diverse fasi, come per esempio nella fuzione del virus con la membrana cellulare; ma andiamo per ordine, parlando anzitutto del virus e della patologia.

L’immunodeficienza causata dal virus comporta una serie di grandi complicazioni per il paziente, che solitamente muore per infezioni di ogni tipo, talora da agenti normalmente presenti nel corpo di soggetti sani; qualunque forma di infezione o di tumore può svilupparsi più facilmente nel corpo di un malato di AIDS, avendo questo un sistema immunitario soppresso (infezioni varie, candidosi, diarrea, cachessia, tumori, tubercolosi, meningite, polmonite, ecc..).

INIZIO DELLA TERAPIA

L’inizio della terapia segue delle direttive del sistema sanitario nazionale, che possono essere differenti di nazione in nazione. Queste si basano sostanzialmente sulla conta dei linfociti T di tipo CD4+, ovvero quelli che sono il bersaglio naturale del virus; altrimenti vengono contate le copie del virus.

In condizioni normali il numero di linfociti T CD4+ nel sangue è di 1500-5000/mL. Nel paziente malato di AIDS possono scendere sino a meno di 200 unità per mL.

In generale:

  • Se il numero di linfociti è minore di 200 unità per mL, la terapia è fortemente raccomandata;

  • Se il numero di copie del virus è maggiore di 100.000 copie, allora si inizia la terapia.

Queste sono condizioni già parecchio gravi; la terapia può essere iniziata prima, ma non eccessivamente (non >500unità/mL), poiché i farmaci impiegati sono tossici (quindi causano numerosi effetti indesiderati) e portano a sviluppo di tolleranza da parte del virus.

Per esempio, secondo le direttive statunitensi del 2011, la terapia è fortemente raccomandata in pazienti con conta dei linfociti CD4+ <350 unità/mL, ed è consigliata per valori tra le 350 e le 500 unità.

STRUTTURA DI HIV

Abbiamo già detto che è un virus ad RNA a singolo filamento, a trascrizione inversa. L’mRNA è ricoperto da due proteine dette p24 e p17; una trascrittasi inversa è fondamentale per la replicazione del virus, in quanto permette la trascrizione di RNA a DNA; le glicoproteine gp120 e gp41 fondamentali per la fusione; altri enzimi come una proteasi e una integrasi fondamentali per l’infezione del virus. Sulla membrana troviamo il complesso maggiore di istocompatibilità.

MECCANISMO D’AZIONE DI HIV SUI LINFOCITI CD4+

  1. fusione: il virus si fonde con la membrana cellulare della cellula ospite: innanzitutto la glicoproteina gp120 lega il recettore CD4 sul linfocita T, permettendo l’aggancio; in realtà vi è l’interazione anche con altre specie recettoriali, in particolare con corecettori come il CCR5 ed il CXCR4; infine a seguito di alcune modificazioni indotte dal legame ligando-recettore, e grazie alla mediazione da parte della gp41, avviene la fusione vera e propria;

  2. trascrizione: grazie all’enzima trascrittasi inversa, l’RNA virale viene trasformato in DNA virale;

  3. integrazione del DNA virale nel DNA della cellula ospite:

  4. inizio replicazione, parte 1;

  5. inizio replicazione, parte 2;

  6. replicazione:

Su queste fasi del processo di infezione da HIV agiscono i farmaci impiegati nella terapia.

VANTAGGI E SVANTAGGI NELLA TERAPIA DI HIV

I farmaci utilizzati nell’AIDS e contro l’HIV sono farmaci che 1) possono causare reazioni avverse piuttosto gravi e 2) possono portare allo sviluppo di resistenza da parte del virus. Inoltre hanno bassa compliance e vanno somministrati per tutto il resto della vita.

CONCETTO DI EXPERIENCED E NAIF

Sono concetti uno l’opposto dell’altro. Un soggetto è naif nei confronti di un farmaco quando lo utilizza per la prima volta; dopodiché diventerà experienced nei confronti di quel farmaco, e così via. Sono nozioni purtroppo da ricordare in ambito di una terapia anti-HIV, vista la tolleranza sviluppata da questo virus nei confronti dei farmaci impiegati.

FARMACI CHE AGISCONO SUL 1° STEP

Agiscono sul 1° step, quindi sulla fusione. Essendo coinvolti i recettori CD4 e i CCR5 e CXCR4 per le chemochine, questi farmaci possono essere di due tipi:

  • antagonisti dei recettori per le chemochine: MARAVIROC, VICRIVIROC; il Maraviroc è stato quasi abbandonato a causa della sua tossicità;

  • inibitori della fusione virale con il CD4: ENFUVIRTIDE

La somministrazione di antagonisti per il CCR5 ed il CXCR4 sembra essenziale; infatti il blocco di questi corecettori (come una loro sotto-espressione) causa una riduzione della suscettibilità del CD4 alle infezioni da HIV, rendendole di fatto più difficoltose. Così la gp120 non può legare questi recettori, e l’infezione viene interrotta o, soprattutto, rallentata.

FARMACI CHE AGISCONO SUL 2° STEP

E’ lo step della trascrittasi inversa: l’RNA virale viene convertito in DNA. Pertanto i farmaci avranno l’obiettivo di bloccare questo passaggio, questa conversione. Si utilizzano inibitori nucleosidici, nucleotidici e non nucleosidici (nucleotidici: c’è una base legata allo zucchero, nucleotidici: ci sono nuclei fosforilati legati allo zucchero).

  • Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), sono nucleosidici quindi non hanno gruppi fosfato legati allo zucchero; sono, tra gli altri: (A)ZIDOVUDINA, LAMIVUDINA, STAVUDINA, ABACAVIR;

  • inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa: hanno un gruppo fosfato legato allo zucchero; il principale è il TENOFOVIR.

Effetti indesiderati: da uno studio effettuato in Camerun sono emerse informazioni circa la tossicità di farmaci impiegati nella HAART (highly active antiretroviral therapy), una triplice terapia, che vedeva principalmente l’uso di azidovudina, lamovudina ed efavirenz: ciò causava neuropatia con incidenza del 21,2%; percentuale che varia poi a seconda dei farmaci impiegati in terapia.

Un altro studio, questa volta effettuato in Brasile, ha visto causare dislipidemie da parte di farmaci inibitori della trascrittasi inversa; causano abbassamento delle HDL ed innalzamento del colesterolo e dei trigliceridi.

  • Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs): non possiedono la struttura base, zucchero ed fosfato; sono divisi in due generazioni:

    1. prima generazione: EFAVIRENZ e NEVIRAPINA (più utilizzata);

    2. seconda generazione: RETRAVIRINA, RILPIVIRINA.

Quelli di seconda generazione sono nati successivamente, e hanno mostrato vantaggi in termini di cinetica e resistenza.

Effetti indesiderati: la nevirapina nel 2,1% dei casi ha causato epatiti; l’efavirenz si è dimostrato un po’ più sicuro. Quindi è bene controllare costantemente anche le condizioni del fegato durante la terapia con questi farmaci. Inoltre possono causare rush cutanei.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Purtroppo i farmaci antivirali interagiscono con diverse classi di medicinali. Tra le principali e più comuni interazioni, ricordiamo:

  • Interazioni con antifungini in senso generico:

  1. fluconazolo (farmaco antimicotico azolico) con nevirapina: si verifica un aumento delle concentrazioni di nevirapina;

  2. fluconazolo con efavirenz: non si osservano reazioni inaspettate;

  3. fluconazolo con retravirina: aumento delle concentrazioni di retravirina;

Altre categorie che interagiscono sono:

  • antiepilettici come la carbamazepina, fenitoina e fenobarbital: vi è riduzione dell’attività anticonvulsivante;

  • interazioni con benzodiazepine (lorazepam) e macrolidi.

Quindi in caso per esempio di infezione, dovremo regolare le dosi di uno dei due farmaci tenendo conto delle eventuali interazioni.

FARMACI CHE AGISCONO SUL 3° STEP

Il DNA virale viene trasportato sino al nucleo ed integrato nel DNA della cellula ospite per azione delle integrasi; pertanto i farmaci che agiscono su questo 3° step sono inibitori delle integrasi.

Questi sono, anzitutto il RALTEGRAVIR, sviluppato nel 2000, seguito da ELVITEGRAVIR e DOLUTEGRAVIR (seconda generazione). Rispetto agli altri farmaci visti sin’ora, questi si sono dimostrati un po’ più sicuri, con meno effetti indesiderati a livello del SNC.

FARMACI CHE AGISCONO SUL 4° STEP e SUL 5° STEP

Per il 4° ed il 5° step non esistono ancora farmaci effettivamente efficaci. La ricerca è incentrata sull’attività di diverse proteine virali, fondamentali alle funzionalità del virus, quindi di fatto si sta studiando il genoma virale. Di seguito vediamo alcune delle principali proteine virali, la loro funzione, e perché sarebbe utile sviluppare un farmaco che le contrasti:

  • VPR: (viral protein F) codifica per una proteina che favorisce il passaggio del virus verso il nucleo della cellula ospite.

  • ENV: (envelope protein): produce tutte le proteine dell’envelope, quindi anche le glicoproteine gp120 e gp41, fondamentali per l’adesione e la fusione del virus alla cellula.

  • GAG: (group specific protein) contiene il cosiddetto building block, ovvero la parte essenziale all’assembaggio del virus, nonché i geni per l’RNA.

  • POL: sono i geni per l’RNA-polimerasi.

  • NEF: facilita l’integrazione virale; diversi studi hanno rivelato questo gene come fondamentale per la replicazione e progressione del virus; tutt’ora non vi è nulla in grado di interagire con esso (4° step).

  • ALTRI: oltre ai geni, si stanno ricercando anche singole sequenze nucleotidiche che possano essere identificate e dunque regolate.

FARMACI CHE AGISCONO SUL 6° STEP

Una volta riprodotte le sue proteine, il virus deve riassemblare l’RNA. Tuttavia in realtà le sue proteine non sono ancora mature, e necessitano di un ulteriore step per permettere poi la ricostituzione della particella matura.

Queste devono essere spezzate in determinate sequenze, sotto l’azione dell’enzima RNA-polimerasi; i geni fondamentali in questo passaggio sono i geni GAG e POL, ed i farmaci impiegati sono gli inibitori della RNA-polimerasi di HIV.

Tra questi ricordiamo (terminano tutti con il suffisso –NAVIR):

  • SAQUINAVIR

  • RITONAVIR

  • INDINAVIR

  • LOPINAVIR

  • ATAZANAVIR

  • AMPRENAVIR

  • DARUNAVIR

  • TIPRANAVIR

MECCANISMO D’AZIONE

Sono tutti (ad eccezione del TIPRANAVIR) inibitori competitivi peptidomimetici della RNA-polimerasi: si legano al sito dove la proteasi taglia le proteine gag-pol, impedendone l’operazione.

Il primo inibitore della RNA-polimerasi è stato immesso in commercio nel 1995; fortunatamente sono numerosi e differenti, e questo è un vantaggio in termini di farmaco-resistenza.

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti indesiderati più comunemente causati sono iperlipidemie e lipodistrofia (degenerazione del tessuto adiposo). L’INDInavir causa spesso calcoli renali, mentre LOPInavir e RITOnavir vanno utilizzati con cautela in pazienti con malattie strutturali cardiache.

RESISTENZA

Anche in questo caso il virus è in grado di resistere ai farmaci; grazie a diversi studi, si è visto che il virus modifica la sua proteina gag, impedendo agli inibitori della RNA-polimerasi di legarsi ad essa.

ALTRI FARMACI CHE AGISCONO SUL 6° STEP

Alcuni farmaci agiscono sulla maturazione della DNA-polimerasi, come il Beviramat.

FARMACOCINETICA

Sono generalmente eliminati dopo glucoroconiugazione; più a lungo restano nell’organismo, tanto maggiore sarà il rischio di reazioni avverse indesiderate.

LINEE GUIDA

Le linee guida della terapia dell’AIDS vengono aggiornate costantemente, in media ogni 2 anni, e sono talora differenti di nazione in nazione.