Reazioni di Ipersensibilità


LE REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’

 

Le reazioni di ipersensibilità sono reazioni immunitarie esagerate, ossia eccessive per intensità, e/o inappropriate, ossia dirette verso antigeni innoqui, come gli allergeni.

 

Tutte le reazioni di ipersensibilità sono reazioni immunitarie, ma affinché si scatenino è necessaria una prima esposizione all’allergene-antigene, prima esposizione che viene detta “sensibilizzazione”, e che non è normalmente caratterizzata da reazioni immunitarie. La reazione si scatenerà invece al secondo incontro con l’allergene, o con un antigene crociato, ossia simile.

 

Classificazione delle Reazioni di Ipersensibilità

Esistono 4 tipi di reazioni di ipersensibilità, 3 mediate da anticorpi, una mediata da cellule:

  1. reazione di 1° tipo: detta anche reazione anafilattica, o immediata, è mediata da IgE;

  2. reazione di 2° tipo: detta anche citotossica, è mediata da IgG ed IgM;

  3. reazione di 3° tipo: detta anche “da immunocomplessi”, è mediata da IgG, IgM ed IgA;

  4. reazione di 4° tipo: è mediata da linfociti, in particolare linfociti T helper, e talora linfociti T citotossici; è anche detta “ritardata” perché tra l’esposizione all’allergene ed a questa tipologia di reazione di ipersensibilità passano solitamente dei giorni.

 

 

Reazione di Ipersensibilità di 1° Tipo o Reazione Anafilattica

 

Detta anche reazione anafilattica, la reazione di ipersensibilità di 1° tipo è la comune reazione allergica. Essa avviene immediatamente, mediata dalle IgE, a seguito del secondo incontro con l’allergene con cui si è stati precedentemente sensibilizzati, o con un antigene crociato, ossia un antigene simile, che condivide a livello epitopico il 70-80% degli amminoacidi.

 

L’allergene è un antigene a tutti gli effetti, e presenta delle caratteristiche che possono facilitare l’attivazione della risposta immunitaria, come:

  • un peso compreso tra i 5.000 ed i 10.000Da;

  • subisce facilmente processi che ne modificano la struttura, come la glicosilazione;

  • deve essere altamente solubile e degradabile

 

La reazione anafilattica può procedere per reazioni locali oppure reazioni sistemiche, in base alla zona di esposizione all’antigene. L’anafilassi sistemica avviene attraverso il circolo ematico, e pertanto darà le reazioni più gravi e pericolose, come shock anafilattico. Reazioni locali invece porteranno infiammazioni locali nelle sedi d’incontro con l’allergene: si potrà avere congiuntivite, rinite, asma, gastroenterite, ecc. Le reazioni allergiche alimentari, OAS, hanno un meccanismo particolare: infatti, la sensibilizzazione all’allergene avviene solo per via orale, ma successivamente la reazione allergica potrà avvenire in qualunque altra sede, previo incontro con l’antigene.

 

Per atopia intendiamo una predisposizione familiare ad andare incontro ad allergie. Si tratta di una predisposizione poligenica, dettata principalmente da geni del sistema HLA, in particolare quei geni che codificano per le tasche delle MHC. Nei soggetti predisposti abbiamo in genere valori di IgE sopra la norma (le IgE sono fisiologicamente le immunoglobuline meno diffuse), e manifestazioni allergiche frequenti nel corso dell’anno. Hanno inoltre un ruolo considerevole quei geni che codificano per le catene pesanti delle immunoglobuline E, determinando l’affinità con il recettore presente sui mastociti.

 

La reazione anafilattica è mediata dalle IgE, le quali si legano, attraverso il Fc, all’apposito recettore sito sulla membrana dei mastociti. I mastociti sono cellule residenti, presenti negli epiteli, nel connettivo e nelle mucose, molto simili ai granulociti basofili (che partecipano anch’essi nelle reazioni allergiche, avendo il recettore per le IgE), ed originano anch’essi dalla cellula staminale totipotente CD34+. Essi presentano, come detto, un recettore per le IgE, costituito da 4 catene: alfa, beta e 2 gamma. Il legame tra questo recettore e l’IgE causa innanziutto degranulazione, quindi l’avvio dei processi metabolici intracellulari del mastocita, come il metabolismo dell’acido arachidonico. Questo è reso possibile a seguito della trasduzione del segnale da parte di enzimi tirosinchinasici, come Lyn e Pip, posti nelle porzioni intracitoplasmatiche delle catene che formano il recettore, detti ITAM.

 

Quindi l’attivazione dei mastociti, degranulazione ed avvio dei processi metabolici, avviene a seguito della trasduzione del segnale biochimico che nasce con il legame recettore-IgE, grazie all’azione di tirosinchinasi, Lyn e Pip (collocati in siti detti ITAM) che fosforilano la miosina. Si attivano così fattori trascrizionali, che agiscono sulla fosfolipasi C attivando il metabolismo dell’acido arachidonico.

 

La degranulazione porta alla liberazione di istamina, serotonina, eparina, triptasi, chimasi, fattori chemiotattici, ecc..

Quanto più il mastocita è sito in profondità, tanto più forte sarà la reazione.

 

Ricordiamo che anche il TCR non ha capacità intrinseca di trasdurre il segnale; ciò è reso possibile dalle sequenze che costituiscono CD3, la proteina costimolatoria in grado di legare enzimi che portano alla trasduzione del segnale.

 

 

Meccanismo Generale di Reazione Allergica

 

Quando un allergene penetra nel nostro organismo, questo viene captato dalle cellule presentanti, APC, quindi processato e legato a MHC di classe II. Come abbiamo visto parlando del complesso maggiore di istocompatibilità, il complesso peptide-MHC II si lega ai linfociti T CD4+. E’ importante specificare che esistono diversi linfociti T helper: Th1 e Th2; in condizioni fisiologiche questi non esistono, mentre sono presenti i loro precursori. Queste due tipologie di linfociti T helper vengono prodotte per differenziazione a seguito dell’esposizione ad un determinato antigene, a seconda delle citochine presenti nel microambiente e sulla base di molecole costimolatorie. Nel caso in esame, quello di una reazione allergica, abbiamo che l’allergene viene legato a MHC di classe II, presentato a linfociti T helper che si differenzieranno in linfociti Th2. Questi linfociti T helper Th2 sono in grado di produrre certe citochine fondamentali per l’instaurarsi di una reazione di ipersensibilità di 1° tipo: infatti liberano, principalmente IL-4, IL-5 ed IL-6.

  • IL-4: induce attivazione e maturazione dei mastociti, ed è responsabile dello switch isotipico (vedi sotto);

  • IL-5: è un fattore di crescita dei linfociti B naive e dei granulociti eosinofili;

  • IL-4 ed IL-5: sono insieme fattori di crescita dei linfociti B naive, i quali, in seguito all’espansione clonale, produrranno un quantitativo maggiore di IgE;

  • IL-6: è un ulteriore fattore di differenziazione dei linfociti B, come IL-4 ed IL-5.

 


Nelle reazioni comuni, in seguito al primo contatto con l’antigene vengono prodotte prima IgM, quindi IgG; al secondo o successivo contatto invece vengono prodotte le sole IgG. E’ utile pertanto misurare la concentrazione di IgG specifiche, per valutare l’eventuale protezione del soggetto nei confronti di determinate infezioni virali.

 

Nelle reazioni di ipersensibilità invece, sin dal primo contatto vengono prodotte IgE, questo poiché IL-4 determina un processo detto switch isotipico. Non esistono geni che codificano direttamente per le immunoglobuline, ma esistono geni che codificano per le loro catene. Pertanto questo processo, switch isotipico, consiste in un cambio nella produzione delle catene pesanti: mentre le IgM hanno catene pesanti di tipo “mi”, e le IgG di tipo “gamma”, verranno prodotte catene pesanti di tipo “epsilon” che, associate alle catene leggere kappa e lambda, formano le IgE. L’inibizione dello switch isotipico è data invece dall’IFN-gamma, prodotto dai linfociti Th1.

 

 

 

Test di Sensibilizzazione

Un semplice test che può essere eseguito per valutare se si è sensibilizzati nei confronti di un allergene consiste nell’iniettare sottocute tale allergene; in caso positivo, in genere in circa due ore, comparirà un ponfo edematoso nella sede d’inoculazione; sempre in caso positivo, nell’arco delle 24 ore, solitamente tra le 6 e le 8 ore vedremo poco distante un’altra reazione, più piccola.

 

La prima reazione osservabile è detta “iniziale” o “primaria”, ed è data da tutti quei mediatori preformati che prendono parte al processo; quella secondaria, o tardiva, è data dalle cellule infiammatorie, che sopraggiungono richiamati dai mediatori chemiotattici prima rilasciati, e che liberano a loro volta citochine infiammatorie.

 

Esistono farmaci per eliminare la risposta primaria, farmaci per eliminare la secondaria, e farmaci, come i corticosteroidi, per eliminarle entrambe.

 

 

 

Reazione di Ipersensibilità di 2° Tipo o Reazione Citotossica

 

E’ la forma di reazione di ipersensibilità più diffusa in ambito medico; avviene infatti, per esempio, in caso di trasfusioni di sangue non compatibile, allergie a farmaci (come la penicillina), ecc..

 

E’ mediata dalle immunoglobuline IgG ed IgM, e può procedere per 4 meccanismi differenti:

  1. lisi colloidosmotica: IgG lega il complemento nella sua prima frazione, C1q, attivando successivamente tutte le componenti del complemento sino al MAC (complesso d’attacco alla membrana), causando la lisi colloidosmotica della cellula avente l’antigene;

  2. opsonizzazione: le IgG sono opsonine, e pertanto possono opsonizzare la cellula a cui è legato l’antigene marcandola per la fagocitosi, ad opera dei neutrofili, che presentano il recettore CD13 per le IgG;

  3. meccanismo citotossico: oltre ai neutrofili, anche i linfociti NK posseggono il recettore CD13 per le IgG; questi però non procedono per fagocitosi bensì per azione citotossica; è il meccanismo alla base dell’eritroblastosi fetale, ovvero la morte intrauterina del feto causata dal sistema immunitario della madre: se nella prima gravidanza la madre Rh- partorisce un figlio Rh+, può venire in contatto con i suoi eritrociti, sviluppando anticorpi anti D (D è l’antigene Rh); le IgG sono le uniche immunoglobuline in grado di passare attraverso la placenta, e pertanto saranno proprio le IgG l’anticorpo specifico per l’antigene D di Rh. Per evitare tale evento nefasto nella successiva gravidanza, è sufficiente iniettare anticorpi diretti contro gli anticorpi anti-D, in modo da distruggerli, entro 72 ore dal primo parto. Questi ultimi vengono identificati mediante il test di Coombs diretto; una volta distrutti non vi saranno complicazioni di questo tipo.

  4. non citotossico: è un meccanismo di ipersensibilità particolare, diverso per certi aspetti dagli altri: si formano anticorpi contro cellule, recettori o fattori fondamentali per diverse funzioni fisiologiche del nostro organismo; per esempio, nella miastenia gravis (caratterizzata da grave debolezza muscolare) abbiamo la distruzione dei recettori per il neurotrasmettitore acetilcolina, nel diabete di tipo 1 abbiamo l’attacco dei recettori per l’insulina, nell’anemia perniciosa viene attaccato il fattore intrinseco, un fattore gastrico che, legandosi alla vitamina B12, ne permette l’assorbimento in sede intestinale.

 

 

Reazione di Ipersensibilità di 3° Tipo o da Immunocomplessi

 

Un “immunocomplesso” è appunto un complesso formato da antigene ed anticorpo. E’ pertanto una struttura che si forma ordinariamente in condizioni fisiologiche; ma sempre in condizioni fisiologiche, questi, terminato il loro compito, vengono distrutti. Pertanto la reazione di ipersensibilità di 3° tipo si verificherà laddove non fosse possibile eliminare gli immunocomplessi.

 

La principale via di eliminazione di un immunocomplesso consiste nella sua distruzione nel fegato ad opera dei macrofagi di Kuppfer; infatti nel circolo l’immunocomplesso viene opsonizzato dal complemento, in particolare da C3, quindi legato dagli eritrociti, che possiedono CR1, il recettore per C3; da questi verrà veicolato sino al fegato, dove verrà distrutto.

 

Sono diverse le condizioni che possono portare ad un accumulo di immunocomplessi conseguente ad una loro non sufficiente distruzione: riduzione del complemento disponibile, perdita dei recettori CR1 per C3, ma soprattutto nelle malattie autoimmuni: in questo caso infatti, essendo l’antigene “self”, verrà prodotto un numero esageratamente alto di immunocomplessi.

 

Le immunoglobuline coinvolte sono IgM, IgA e soprattutto IgG; le IgG infatti sono in grado di attivare il complemento, sino alla produzione delle anafilotossine C3a, C4a e C5a, a seguito del taglio delle corrispettive componenti del complemento, ossia C3, C4 e C5. Queste anafilotossine causano degranulazione dei mastociti che, consecutivamente, libereranno il loro contenuto: questi mediatori, principalmente l’istamina, aumentano la permeabilità endoteliale, e pertanto gli immunocomplessi saranno in grado di fuoriuscire dai vasi ed invadere altri distretti del nostro organismo.

 

Gli immunocomplessi “migranti” possono depositarsi in luoghi dove le cellule dell’immunità non possono agire in maniera ottimale: un esempio è il glomerulo renale. In porzioni così ristrette, la fagocitosi non è possibile, ma il fagocita, dovendo in qualche modo eliminare la causa dell’infiammazione, agisce liberando il contenuto dei granuli per esocitosi; questo meccanismo che in un certo senso potremmo definire “disperato” è detto infatti fagocitosi frustrata, o fagocitosi inversa. Come conseguenza avremo danneggiamento dei tessuti.

 

Reazioni di ipersensibilità di 3° tipo a livello glomerulare si hanno si hanno soprattutto in seguito ad infezioni streptococciche, che causano glomerulonefrite; questa patologia solitamente è acuta ma può degenerare in cronica causando danno irreversibile al rene.

 

Alcune caratteristiche degli immunocomplessi contribuiscono alla loro patogenicità:

  • la grandezza: tanto più l’immunocomplesso è piccolo tanto più facilmente potrà insinuarsi in porzioni ristrette;

  • la carica elettrica: la carica influenza l’ingombro sterico dell’immunocomplesso;

  • pressione idrostatica e fattori emodinamici vascolari: biforcazioni o curvature del circolo sono caratterizzate da una maggiore pressione idrostatica, che tenderà a spingere gli immunocomplessi contro l’endotelio, causando un accumulo che può divenire “fuoriuscita” laddove subentrino fattori che aumentano la permeabilità endoteliale, come abbiamo visto prima.

 

Tra le patologie più comuni, che annoverano come meccanismo patogenetico la reazione di ipersensibilità di 3° tipo, abbiamo l’artrite reumatoide: in questa patologia abbiamo infatti la deposizione degli immunocomplessi non solo a livello articolare, ma anche vascolare, cardiaco. Altre patologie che ricordiamo sono il lupus eritematoso, la lebbra, la malaria, l’epatite.

 

 

Reazione di Ipersensibilità di 4° Tipo o Cellulo-Mediata

 

E’ una reazione di ipersensibilità non mediata da anticorpi, bensì da cellule, in particolare linfociti T helper Th1, ed in alcuni casi anche linfociti T citotossici.

 

Ricordiamo brevemente il ruolo dei linfociti Th1: mentre i Th2 liberando IL-4, IL-5 ed IL-6 agiscono principalmente sui linfociti B e sui macrofagi, i linfociti Th1 liberando IL-2, IFN-gamma, TNF-alfa ed IL-12 agiscono attivando fagocitosi e citotossicità.

 

Esistono 3 tipi di reazione di ipersensibilità di 4° tipo: reazione granulomatosa, reazione alla tubercolina, reazione da contatto.

 

REAZIONE GRANULOMATOSA

Consiste nella formazione del granuloma in una infiammazione cronica: IFN-gamma e TNF-alfa agiscono attivando i macrofagi ed inducendoli a differenziarsi verso cellule epitelioidi e cellule giganti.

 

REAZIONE ALLA TUBERCOLINA

La tubercolina è un prodotto batterico che porta alla formazione di un granuloma tubercolare. In occasione di una prima esposizione al micobatterio tubercolare l’antigene viene processato, e tramite MHC II viene presentato ai linfociti helper, che si differenziano in Th1; questi proliferano, liberano le loro citochine, e si crea un pool di linfociti T CD4+ memoria per questo antigene. Una volta sensibilizzato, l’organismo risponderà ad un secondo incontro con quell’antigene con una risposta immunitaria: l’antigene captato viene legato da MHC II e presentato ai linfociti memoria che porteranno all’espansione clonale di quei linfociti Th1 specifici per la tubercolina.

 

Test per verificare l’eventuale sensibilizzazione alla Tubercolina: viene somministrata tubercolina; non caso negativo non abbiamo conseguenze; in caso positivo, invece, dopo 8-12 ore, nel sito d’iniezione comparirà eritema ed una tumefazione dura, che dopo 24-72 ore tenderà a regredire.

 

REAZIONE DA CONTATTO

E’ una reazione piuttosto violenta, che fortunatamente ha andamento transitorio, in quanto tra le varie sostanze che si andranno a liberare ci sono anche inibitori, come prostaglandine, che bloccano la liberazione di IL-2.

 

Nasce in seguito alla captazione di un antigene a livello cutaneo; spesso alcune sostanze non hanno carattere antigenico, come alcuni metalli; ma, penetrando nella cute possono legarsi a proteine, acquisendo carattere allergenico.

 

Questi allergeni vengono captati dalle cellule di Langherans, APC di tipo macrofagico presenti a livello dell’epidermide, in grado di migrare dal sistema linfatico sino ai linfonodi, dove presenteranno l’antigene processato e legato a MHC di classe II ai linfociti T helper. Questi si differenzieranno in Th1, libereranno le loro citochine, morendo, e si formerà un pool di linfociti memoria.

 

Al secondo incontro con quell’antigene avverrà la reazione immunitaria, causata dalla liberazione di una grande quantità di mediatori chimici. Ad ogni successivo contatto con l’antigene si avranno reazioni sempre più gravi.