Inibitori dell’Aromatasi


INIBITORI DELL’AROMATASI

Sono molecole che inibiscono l’aromatasi, enzima del citocromo P-450 fondamentale nella produzione di estrogeni; vengono somministrati rigorosamente in post-menopausa.

I geni che codificano per questo enzima sono collocati a livello delle cellule della granulosa del follicolo, nella placenta, ma anche nel seno e nel SNC; l’attività di questo enzima è aumentata da alcol, vecchiaia, obesità, insulina e gonadotropine.

Storia

Il primo inibitore dell’aromatasi, l’amminoglutetimmide, era un inibitore non selettivo. Nacque come antiepilettico, in quanto aveva dimostrato di essere in grado di inibire la produzione di enzimi del CYP-450 a livello surrenale quindi, tra gli altri, anche dell’aromatasi, con conseguente riduzione nella produzione di ormoni.

Negli anni ’80 un trial clinico in cui si era adoperato il 4-OH-androstendione aveva misurato buoni risultati, e quindi la molecola, chiamamta Formestano, è stata immessa in commercio come primo inibitore dell’aromatasi selettivo per il cancro al seno.

CLASSIFICAZIONE

Gli inibitori dell’aromatasi possono essere distinti o per generazioni, o in base alla natura steroidea o non del farmaco.

Inibitori Steroidei: FORMESTANO ed EXEMESTANO (si ottengono dall’androstendione e derivati);

Inibitori NON Steroidei: AMINOGLUTETIMMIDE (il più vecchio, non più usato), ANASTROZOLO, LETROZOLO, FADRAZOLO.

  1. prima generazione: aminoglutetimmide (non più in uso perché inibiva anche la sintesi di ormoni steroidei da parte del surrene);

  2. seconda generazione: FORMESTANO (i.m.) e FADRAZOLO;

  3. terza generazione: EXEMESTANO, ANASTROZOLO e LETROZOLO.

MECCANISMO D’AZIONE

Gli inibitori dell’aromatasi vanno ad inibire l’attività di questo enzima, che consiste nell’aromatizzazione degli androgeni in estrogeni; come conseguenza avremo una sensibile riduzione nella produzione di questi ultimi.

In pre-menopausa, la concentrazione di estradiolo è elevata non solo nell’ovaio e nella mammella, ma anche nel SNC e nel sangue; la produzione di estradiolo avviene per il 95% nelle ovaie; al contrario, in post-menopausa nelle ovaie non c’è più maturazione del follicolo, e l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è “sospeso”, quindi gli estrogeni in circolo solo localizzati prevalentemente a livello della mammella, e prodotti dagli androgeni dalla ghiandola surrenale. Per questo motivo gli inibitori dell’aromatasi vanno usati solo in post-menopausa: per avere un effetto centrato sulla mammella e meno reazioni avverse sistemiche gravi.

Il blocco della conversione di androgeni in estrogeni comporta da un lato la riduzione degli estrogeni, ma dall’altro un aumento di androgeni; fortunatamente però gli androgeni, ed in particolare il testosterone, non sono tumorigeni come gli estrogeni.

USO DEGLI INIBITORI DELL’AROMATASI

Sono impiegati come adiuvanti nelle donne in post-menopausa. La terapia adiuvante è quella effettuata dopo la rimozione del tumore per evitare recidive.

INIBITORI FITOCHIMICI

E’ stato visto che alcuni flavonoidi naturali sono in grado di inibire l’aromatasi; per questo motivo, spesso questi flavonoidi vengono consigliati alle donne sottoposte a terapia.

RESISTENZA

Il trattamento con inibitori dell’aromatasi si è rivelato particolarmente efficace; ma il suo potere terapeutico può venir meno a seguito dello sviluppo di resistenza da parte del paziente; resistenza che si sviluppa anche, purtroppo, abbastanza frequentemente, e può assumere valori dallo 0% al 26%.

EFFETTI COLLATERALI

Il principale effetto collaterale degli inibitori dell’aromatasi è il dolore muscolo-scheletrico, la cui incidenza è solitamente del 5-36%, ma può aumentare sino al 61%.

Altro effetto collaterale è la debolezza ossea, che si manifesta con fratture, osteoporosi, dovuta proprio alla carenza di estrogeni.

Confrontando gli inibitori dell’aromatasi con il tamoxifene, si è visto che quest’ultimo causa meno frequentemente debolezza ossea.

Altri effetti indesiderati comuni sono:

  • vampate di calore;

  • secchezza vaginale.