Corticosteroidi


CORTICOSTEROIDI

INTRODUZIONE

I corticosteroidi sono ormoni steroidei prodotti dalle ghiandole surrenali; sono coinvolti in una grande varietà di meccanismi fisiologici, come regolazione dell’infiammazione, del sistema immunitario, del metabolismo di carboidrati e proteine, e del bilancio elettrolitico.

In terapia sono utilizzati per la loro azione antiinfiammatoria ed immunosoppressiva.

Si dividono in:

  • glucocorticoidi: come il cortisolo, che controlla il metabolismo dei macronutrienti;

  • mineralcorticoidi: come l’aldosterone, che controlla i livelli di elettroliti e di acqua nel sangue;

  • androgeni: responsabili dei caratteri sessuali secondari.

BREVI CENNI STORICI

  • 1563: Eustachio scopre l’esistenza delle ghiandole surrenali;

  • 1849: Addison attribuisce la “pelle bronzea” ad un malfunzionamento delle ghiandole surrenali;

  • 1856: Brown-Sequard rimuove le ghiandole surrenali di cani e gatti, i quali moriranno, dimostrando l’importanza vitale di questi organi;

  • 1894: venne scoperta la suddivisione delle ghiandole surrenali in zona midollare e zona corticale; venne scoperto che l’adrenalina veniva secreta dal surrene;

  • 1938: Reichstein isola 29 sostanze a partire dalla corteccia surrenale, e tutte erano steroidi;

  • 1948: Kendall isola il cortisone;

  • 1950: Kendall, Reichstein ed Hench ricevono il premio Nobel per la medicina.

MORBO DI ADDISON E MORBO DI CUSHING

  • morbo di ADDISON: patologia causata da una carenza di corticosteroidi;

  • morbo di CUSHING: patologia causata da un eccesso di corticosteroidi.

Sintomi:

Riduzione del peso corporeo, appetito minimo o scomparso

Aumento di Peso; accumulo di grasso caratteristico sulla schiena (“buffalo hump”)

/

Insulino resistenza/intolleranza al glucosio

Battito cardiaco debole, impercettibile; ipotensione ortostatica

Ipertensione

Perdita della normale pigmentazione della pelle: si ha iperpigmentazione, ed in alcune porzioni anche ipopigmentazione.

/

Il bianco dell’occhio diventa lucido

Esoftalmo, e riduzione del campo visivo

/

Osteoporosi

Debolezza muscolare

Debolezza muscolare

Amenorrea

Irsutismo, acne, dismenorrea, impotenza

/

Smagliature/striature di colore rossastro

Disordini psichici: ansia, irritabilità, apatia, difficoltà nel concentrarsi; vertigini, sincopi

Disordini psichici: ansia, depressione, confusione, perdite di memoria, disordini del sonno

/

Minzioni Frequenti

I livelli di cortisolo sono rivelabili dalle urine; sono alti soprattutto la sera.

SINTESI e RECOLAZIONE dei GLUCOCORTICOIDI

IPOTALAMOCRH (ormone di rilascio della corticotropina) → IPOFISIACTH (ormone adrenocorticotropo) → GHIANDOLE SURRENALICORTICOSTEROIDI.

Il principale glucocorticoide è il cortisolo, importante regolatore del metabolismo dei macronutrienti (carboidrati, proteine e grassi).

Quelli di sintesi sono impiegati, come detto all’inizio, per la loro attività antiinfiammatoria ed immunosoppressiva; vengono impiegati infatti, per esempio, per l’asma, per allergie, e per reazioni autoimmuni.

MECCANISMO D’AZIONE

I loro effetti terapeutici sono da ascrivere alla forte azione inibitoria nei confronti della produzione di cellule T (linfociti T), e del rilascio di interleuchine pro-infiammatorie, come IL-2, IL-1, IL-6 ed IL-12, ma anche il TNFalfa, presente nei macrofagi e nei monociti ed il INF-gamma.

Queste inibizioni sono dovute ad una regolazione dell’espressione genica mediata dai glucocorticoidi legati al loro recettore:

  1. una volta legati al proprio recettore (GRα), collocato nel citoplasma, i glucocorticoidi migrano sino al nucleo;

  2. qui regolano l’espressione genica legandosi a specifiche sequenze di DNA, con geni detti elementi dei recettori dei glucocorticoidi.

EFFETTI DEI GLUCOCORTICOIDI SULLE CELLULE IMMUNITARIE

  • MASTOCITI e BASOFILI: inibizione del rilascio di istamina;

  • MONOCITI e MACROFAGI: riduzione della chemotassi, della differenziazione in macrofagi, e del rilascio di interleuchine pro-infiammatorie (quelle viste sopra);

  • LINFOCITI: riducono la proliferazione e la risposta agli antigeni ed ai mitogeni.

EFFETTI DEI GLUCOCORTICOIDI: ATTIVAZIONE e REPRESSIONE

  • ATTIVAZIONE: attivano geni per il metabolismo: stimolano la gluconeogenesi, il catabolismo proteico, ed il catabolismo lipidico;

  • REPRESSIONE: reprimono le risposte infiammatorie agendo sui geni delle interleuchine 1, 2, 3, 6, TNF-alfa ed INF-gamma.

EFFETTI INDESIDERATI

Possono ovviamente causare effetti indesiderati; generalmente questi sono: aumento di peso corporeo, diabete, ipertensione, osteoporosi, cambiamenti comportamentali ed alterazione del sonno. In particolare, dopo trattamenti brevi si possono avere manifestazioni maniacali; dopo trattamenti prolungati si può avere depressione. Sono riportati anche casi di tendenza suicida.

Altri effetti indesiderati sono ovviamente quelli tipici di un eccesso di corticosteronici (simili dunque a quelli della sindrome di Cushing).

EFFETTI DEI GLUCOCORTICOIDI SULLE OSSA

I glucocorticoidi riducono l’attività degli osteoblasti (e ne aumentano l’apoptosi), favorendo invece quella degli osteoclasti (riducendone l’apoptosi); in questo modo non viene prodotta nuova matrice ossea, e le ossa risultano essere più fragili, causando osteoporosi. Riducono l’assorbimento di calcio.

Per questo motivo andrebbero somministrati a basse dosi e per brevi periodi.

CONVERSIONE DEL CORTISONE IN CORTISOLO

Negli anni ’50 dei ricercatori notarono che in pazienti nei quali venivano somministrate quantità elevate di cortisone per via orale, avevano concentrazioni ematiche dello stesso molto basse, mentre erano alte le concentrazioni di cortisolo.

Questo poiché il cortisone di per sé è una molecola inattiva, che deve essere trasformata/attivata metabolicamente al fine di svolgere la sua funzione.

La conversione sistemica del cortisone in cortisolo avviene prevalentemente a livello epatico, ed avviene ad opera dell’enzima 11 beta idrossisteroidedeidrogenasi 1 (11betaHSD1); invece l’enzima 11 beta idrossisteroidedeidrogenasi 2 (11 beta HSD2) riconverte il cortisolo in cortisone, ed è generalmente espresso nei tessuti, ed attivato dai recettori mineralcorticoidi. Infatti, quando i mineralcorticoidi attivano il loro recettore (recettore mineralcorticoideo), viene attivato l’enzima 11betaHSD2.

Tuttavia, non solo i mineralcorticoidi possono legare il recettore mineralcorticoideo, ma anche il cortisolo stesso. Per questo motivo l’enzima 11betaHSD2 è particolarmente espresso laddove l’attività dei mineralcorticoidi è cruciale (es. rene, endotelio), e dove invece un’eccessiva azione del cortisolo potrebbe essere lesiva (e potrebbe bloccare i recettori mineralcorticoidi). Al contrario, l’enzima 11 betaidrossisteroidedeidrogenasi 1 (11betaHSD1) è prevalentemente concentrato laddove il cortisolo deve esplicare la sua funzione.

Colesterolo→Pregnenolone→Progesterone→17-idrossi-progesterone→11-deossicortisolo→cortisolo← →cortisone.

FARMACI GLUCOCORTICOIDEI

A BREVE DURATA D’AZIONE (<12h)

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

NOTE

Cortisolo (Idrocortisone)

Orale, Iniettabile, Topica

E’ quello che causa maggiore ritenzione salina.

Cortisone

Orale

Segue il precedente per ritenzione salina causata.

A MEDIA DURATA D’AZIONE (16-36h)

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

NOTE

Prednisone

Orale

//

Prednisolone

Orale, Iniettabile

//

MetilPrednisolone

Orale, Iniettabile

//

Triamcinolone

Orale, Iniettabile, Topica

//

A LUNGA DURATA D’AZIONE (2-3 giorni)

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

NOTE

Betametasone

Orale, Iniettabile, Topica

//

Desametasone

Orale, Iniettabile, Topica

//

ALTRI

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

NOTE

Beclometasone

Nasale, Inalazione

//

Fluticasone

Nasale, Inalazione

//

BECLOMETASONE

Il BECLOmetasone 17,21-dipropionato (BDP) è un corticosteroide utilizzato per trattare asma e rinite; viene somministrato mediante inalazione o come spray nasale.

In realtà, in quanto tale è un profarmaco; grazie all’azione di esterasi viene convertito ed attivato in beclometasone 17-monopropionato.

ALTRI IMPIEGHI TERAPEUTICI DEI CORTICOSTEROIDI

Oltre per reazioni allergiche e problemi di natura autoimmune, i corticosteroidi possono essere impiegati, tra l’altro, per:

  • problemi all’occhio, come congiuntivite, uveite, ecc..;

  • infezioni da Gram-;

  • prevenzione del rigetto da trapianto;

  • rene: nefrosi;

  • fegato: necrosi epatica;

  • sindrome di Kawasaki;

  • leucemia linfoblastica.

SINDROME DI KAWASAKI

La sindrome/malattia di Kawasaki (o sindrome muco-cutanea dei linfonodi) è una vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni) infantile (<4 anni), che colpisce arterie di medio e piccolo calibro. Spesso si manifesta con lesioni della bocca, rash, edema e febbre.

Il trattamento di 1^ scelta è proprio con cortisonici.

INIBITORI DELLA BIOSINTESI DEI CORTICOSTEROIDI

  • KETOCONAZOLO: blocca la rottura della catena laterale del colesterolo.

  • METIRAPONE: blocca la sintesi del cortisolo mediante inibizione dell’enzima steroide 11betaidrossilasi; questo stimola l’ipofisi a rilasciare ACTH, aumentando i livelli di 11-deossicortisolo, precursore del cortisolo; è impiegato talora nella sindrome di Cushing.