Benzodiazepine


BENZODIAZEPINE

Sono caratterizzate strutturalmente dallo scheletro benzodiazepinico.

FARMACODINAMICA

Il target delle benzodiazepine è il recettore GABAA per il GABA; i recettori GABAB sembrano non venire influenzati dai farmaci in oggetto.

Le benzodiazepine modulano allostericamente il recettore GABAA, causandone pertanto un cambio conformazionale che ne aumenta l’affinità col substrato, il GABA. Per questo motivo affinché si verifichi l’effetto è necessario il coinvolgimento del GABA. Inoltre causano un aumento della frequenza dell’apertura dei canali del cloro.

A prova dell’ipotesi GABAergica delle benzodiazepine:

  • antagonisti del recettore GABAA bloccano gli effetti delle benzodiazepine;

  • inibitori della sintesi del GABA (come la tiosemicarbazide) riducono l’azione delle benzodiazepine;

  • si è visto che esprimendo cDNA codificante per i recettori GABAA in cellule eterologhe clonate, queste esprimevano anche recettori per le benzodiazepine.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE ED EFFETTI

  1. TERAPIA ANSIOLITICA (effetto ansiolitico): le benzodiazepine sono i farmaci d’elezione per il trattamento di attacchi d’ansia acuti e subacuti, in quanto provocano effetto sin dalla prima somministrazione; al contrario, non vanno usate per lunghi periodi al fine di non sviluppare tolleranza; sembra che la sede d’azione per l’effetto ansiolitico sia il sistema limbico (setto, amigdala, ippocampo); per trattamenti più protratti e per il trattamento di disturbi ansiosi caratterizzati da panico e fobia (GAD, DAP) vanno utilizzati degli antidepressivi;

  2. TERAPIA DELL’INSONNIA (effetto ipnotico): le benzodiazepine hanno un ottimo effetto ipnotico, e sono pertanto in grado di migliorare sensibilmente la qualità e durata complessiva del sonno; in particolare agiscono riducendo la latenza del sonno, riducendo la durata delle fasi 3-4 (sonno ad onde lente), aumentando quella della 2 (sonno conclamato, 50% della durata del sonno totale), effetto variabile sulla fase 1 (sonno leggero), riducendo la durata del sonno REM, per poi aumentarne il numero di cicli, aumentando sensibilmente la durata complessiva del sonno (fino a triplicare). In caso di insonnia a breve termine, quindi dovuta a cause momentanee, il trattamento non va protratto per più di 3 settimane: si inizia con piccole dosi, per poi sospendere il trattamento dopo 1-2 notti di sonno accettabile. Invece, in caso di insonnia a lungo termine, il trattamento non va protratto per più di 3-6 mesi; si alterna una notte di trattamento a 2 notti senza ipnotico. Il Triazolam è utile per ridurre il tempo di latenza del sonno, mentre il Lorazepam aiuta contro i risvegli. Se l’ansia è la causa principale, è utile una benzodiazepina a lunga emivita.

  3. EPILESSIA E CONVULSIONI (effetto anticonvulsivante): le benzodiazepine vengono utilizzate soprattutto nello stato di male epilettico, e nelle convulsioni e nelle assenze epilettiche. In particolare il Lorazepam è utilizzato per convulsioni in atto, somministrato per via endovenosa. Il Diazepam invece è considerato migliore se somministrato per via rettale per il trattamento delle recidive delle convulsioni febbrili. Il problema delle benzodiazepine è, anche in questo caso, lo sviluppo di tolleranza e dipendenza.

  4. DISTURBI NEUROLOGICI (effetto miorilassante): sono utilizzate per il trattamento della spasticità muscolare dovuta a patologie neurologiche; questo grazie alle loro proprietà miorilassanti GABA-ergiche. Il GABA prodotto dal midollo spinale va ad inibire le terminazioni assoniche afferenti primarie. L’effetto indesiderato principale è la sedazione.

  5. USI “ANESTETICI”: le benzodiazepine non sono buoni anestetici, in quanto non permettono la perdita di coscienza né un sufficiente rilassamento muscolare, anche ad alte dosi; tuttavia, per il loro effetto sedativo sono utili nel periodo peri-operatorio, e in interventi a bassa invasività, come broncoscopia, gastroscopia. Danno amnesia anterograda, che porta all’illusione che ci sia stata anestesia. Per questo scopo la benzodiazepina più usata è il Midazolam (ha un’emivita di 2-3 ore, tra le più brevi assieme al Triazolam).

  6. EFFETTO SEDATIVO: le benzodiazepine riducono l’iperattività ed eccitabilità del soggetto.

  7. EFFETTO SULLA RESPIRAZIONE: per avere effetti deprimenti sulla respirazione doppiamo somministrare dosi pre-anestetiche, con le quali appunto si ha lieve depressione della ventilazione polmonare ed acidosi respiratoria. In caso di somministrazione assieme ad altri deprimenti del SNC e/o alcol si ha invece grave depressione respiratoria.

  8. EFFETTI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE: dosi elevate fanno diminuire la pressione sanguigna ed aumentare la frequenza cardiaca. Il diazepam fa aumentare il flusso coronarico, forse aumentando la concentrazione interstiziale di adenosina.

  9. EFFETTI SUL TRATTO GASTROINTESTINALE: il diazepam fa diminuire la secrezione gastrica notturna. Le benzodiazepine sono utili nel trattamento di disturbi gastrointestinali dovuti all’ansia.

ABUSO DA BENZODIAZEPINE

Un abuso di benzodiazepine si può avere in diverse situazioni, ad esempio:

  • quando nella terapia dell’insonnia vi è un aumento della dose serale o un’assunzione anche al mattino o in altri momenti della giornata;

  • nel caso di tossicodipendenti, i quali possono adoperare le benzodiazepine per potenziare l’effetto di oppiacei (ad es. Eroina) e/o scavalcarne la tolleranza;

  • nel caso di alcolisti, per alleviare la sindrome d’astinenza da alcol o per evitare “l’odore dell’alcol”.

Nonostante il largo uso e considerando il fatto che molte persone ne assumano elevati quantitativi ogni giorno, abbiamo un basso numero di casi documentati di farmacodipendenza da benzodiazepine.

TOLLERANZA E DIPENDENZA

Come abbiamo visto, è facile sviluppare tolleranza all’effetto ipnotico, ansiolitico ed anticonvulsivante delle benzodiazepine. Tolleranza dovuta principalmente a ragioni farmacodinamiche, ovvero ad un’alterata espressione delle sub-unità del recettore GABAA.

Inoltre, trattamenti a dosaggi elevati e protratti nel tempo possono portare a dipendenza. Questa può portare alla sindrome di astinenza, con:

  • insonnia, ansia ed irritabilità;

  • tachicardia e tachipnea;

  • fotofobia ed aumento della temperatura;

  • tremori e convulsioni.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

In linea generale le benzodiazepine sono farmaci relativamente sicuri; bisogna però fare attenzione alle possibili interazioni.

L’assunzione contemporanea di alcol amplifica gli effetti deprimenti del SNC con possibili gravi effetti collaterali come depressione respiratoria e circolatoria, fino al coma.

Stesso effetto si ha a seguito di somministrazione assieme ad altri deprimenti del SNC come antidepressivi, antipsicotici, oppiacei, antiepilettici (ecc..).

FARMACOCINETICA

Le benzodiazepine si distribuiscono inizialmente su base circolatoria, raggiungendo inizialmente gli organi maggiormente perfusi, come l’encefalo. In seguito si ridistribuisono nel tessuto muscolare ed adiposo.

Per somministrazione orale vengono assorbite completamente, ma si ha concentrazione massima nel giro di 0,5-8 ore (per il Triazolam 1 ora).

La somministrazione per via rettale è seguita nel bambino con convulsioni febbrili, in modo da avere l’effetto in circa 3-4 minuti.

La somministrazione endovenosa è adoperata qualora vi sia la necessità di un’azione rapida e quanto più immediata (es: stato epilettico).

Per via intramuscolare l’assorbimento è molto lento, forse a causa della precipitazione del farmaco.

Vanno incontro ad un forte metabolismo da parte di enzimi microsomiali epatici (come il CYP3A4 ed il CYP2C19):

  • le benzodiazepine con sostituenti alchilici in posizione 1 o 2 subiscono dealchilazione; i prodotti di questa reazione sono metaboliti attivi, che verranno trasformati lentamente (circa 20 ore);

  • idrossilazione in posizione 3 o del gruppo metilico sull’anello tiazolico per triazolam ed alprazolam;

  • infine abbiamo la coniugazione con acido glucuronico ed escrezione.

Proprio perché vanno incontro ad un metabolismo piuttosto lento, l’attività delle benzodiazepine può durare a lungo.

Le benzodiazepine ad emivita più breve sono il Triazolam ed il Midazolam (2-5 ore).

Il metabolismo delle benzodiazepine è rallentato da estrogeni, cimetidina, propanololo; al contrario è accelerato dalla rifampicina (induttore enzimatico).

TOSSICITA’ ed EFFETTI COLLATERALI

Come abbiamo visto nel paragrafo “Interazioni Farmacologiche”, in generale le benzodiazepine sono farmaci relativamente sicuri. Anche un sovraddosaggio in generale non causa grave depressione respiratoria e circolatoria.

Bisogna tuttavia fare attenzione alla concomitante assunzione di alcol o altri deprimenti del SNC.

Le benzodiazepine possono causare:

  • aumento del tempo di reazione;

  • amnesia anterograda;

  • offuscamento della visione, incoordinazione motoria;

  • atassia a dosi elevate;

  • nausea, vomito, sofferenza epigastrica e diarrea;

  • farmacodipendenza e sindrome di astinenza.

FLUMAZENIL

In caso di intossicazione da benzodiazepine si può procedere mediante somministrazione di Flumazenil per via endovenosa. Questo farmaco funge da antagonista competitivo per il recettore delle benzodiazepine. Inoltre, blocca l’effetto delle beta-carboline, agonisti inversi ad effetto ansiogeno capaci di legare il recettore benzodiazepinico.